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内卷与反内卷，大分子药物开启剂型革命

发布于：2022-08-11 09:27    阅读次数：

【外汇EA高手通知】-在找不到下一款重磅消息大单品，目前商品又面临专利权悬崖峭壁的情形下，医药企业该如何应对？

对于此事，许多医药企业给出了自己的回答，更改制剂，靠有效性制胜。一样的药物，有着给药时长更短、方法更快捷等优势的商品，显然具备更多竞争优势。

强生公司的达雷妥尤替尼和罗式的Phesgo，仿佛在用业绩证明这一点。上半年，前面一种销售总额提高37.3%，后面一种提高241%。

无论怎样说，越来越多公司逐渐进入制剂之战，内卷严重的PD-1便是如此。世界各国许多医药企业都是在对于PD-1产品研发皮内注射中药制剂。

继康宁杰瑞的皮内注射PD-L1上市后，近期罗式的皮内注射PD-L1便达到三期临床终点站，间距发售仅一步之遥。此外，包含江苏恒瑞医药、君实生物也在开发皮内注射中药制剂。

竞争下，一场围绕创新药制剂的革命开始啦。

制剂对决，反内卷之途

近几年来，尽管生物制药行业迈入爆炸式增长，但垂下果子早已越来越低，新药研究难度系数愈来愈高。

依据国外药物研究与生产制造企业协会（PhRMA ）数据信息，其组员企业2013年研发费用510亿美金，到2021年这一数字翻了近一番，做到800亿美金。而再者就是是指，研发费用的提高并没能带来更多药物。

但是，只需思想不滑坡办法总比困难多。在没有任何新重磅消息药物面世的情形下，医药企业为了维持目前销售额的提高，逐渐紧紧围绕药物剂型进行一场改革。

传统大分子药物，绝大多数选用静脉输注方式给药。由于，静脉输注制剂工艺较为简单。

可是静脉血管中药制剂也存在着副作用产生率较高、医治时间较长、对患者的毛细血管有损害等几种难题。如果能解决这些问题，那在和类似药物的市场竞争环节中，优点尽人皆知。

那样，哪位解决这些问题的发展潜力参赛选手？皮内注射中药制剂变成许多医药企业共同的挑选。皮内注射中药制剂的优点，取决于四点。

第一，和静脉输注对比，皮下组织中药制剂的治疗时间广泛稍短。

绝大多数皮内注射中药制剂在数分钟内就可以完成给药，例如康宁杰瑞的PD-L1皮下组织中药制剂，能砸30秒进行给药。

第二，从实际操作的角度来看，皮内注射也更为方便快捷。

病人能够在门诊进行抗肿瘤药物的滴注，乃至将来可以在社区中进行用药治疗。简单的使用步骤，促使癌病向慢性疾病发展趋势成为可能。

特别是在疫情期间，很多患者可能无法住院治疗，在这样的情况下皮内注射药物的便捷性也是体现出了出去。

第三，皮内注射中药制剂副作用比较小。

在临床护理中，静脉输注替尼可能发生发烫、寒颤、呼吸不畅等副作用。而与静脉输注对比，皮内注射中药制剂发生的副作用则需要少的多

最终，在相互用药层面皮内注射中药制剂也具备优点。

针对肿瘤患者而言，相互用药必须接纳多种多样静脉治疗。而如果能把其中一种，甚至多种多样治疗方式取代为皮内注射，对患者来说治疗的成本和多元性毫无疑问都随着降低。

理论上来说，皮内注射中药制剂有这么多优势。那样，当同一款药物的皮内注射中药制剂和静脉输液中药制剂相互之间竞争的情况下，前面一种对后面一种该是特征提取式严厉打击。

那样，现实的状况又是如何呢？

制剂变质，产生商品流量

一些皮内注射中药制剂的先驱者，以实际行动给我们描写了回答。

2020年5月，强生公司皮内注射型达雷妥尤替尼得到FDA审批推出。那时，有分析师预测，皮下组织中药制剂的诞生将成为达雷妥尤替尼销售业务转折点。

实际发展趋势也的确好似分析师预测的一样。

2020年上半年度时，强生公司达雷妥尤替尼的营业额为18亿美金。五年时间以往，2022年上半年度，达雷妥尤替尼销售总额做到38.42亿美金，同比增加37.3%。

高增长的背后，皮下组织中药制剂的变换有目共睹。据强生公司在网络会议上表露，在国外、欧洲市场，达雷妥尤静脉输液到皮内注射的转化率各自达到85%、80%。

而对于一些老药而言，制剂的变化则增添了老树发新芽的魔法，例如罗式的曲妥珠单抗和帕托珠单抗就是典型的例子。

曲妥珠单抗曾是罗式的老三驾马车之一，但在专利到期后，曲妥珠单抗的营业额逐渐爆跌。

2022年上半年度，曲妥珠单抗全世界销售总额11.79亿瑞士法郎，同期相比下跌了16%。而帕托珠单抗的知识产权也将在2023年、2024年上下期满。到时候，帕托珠单抗也难逃专利权悬崖峭壁所带来的销售业绩。

但是，二者的使用价值却并未从此燃烧殆尽。罗式根据制剂更改，为这两款药品增添了第二春。

罗式研发了曲妥珠单抗和帕托珠单抗的棘籽皮下组织中药制剂Phesgo。在用药时间上，Phesgo仅要5-8min，比静脉输注帕托珠单抗和曲妥珠单抗的几小时治疗时间大幅下降；

在临床实际效果层面，在临床三期实验中，罗式早已证实与静脉输注帕托珠单抗对比，Phesgo已经达到了非劣的主要终点。

自2019年上市以来，Phesgo一直保持着高速发展。2022年上半年度，Phesgo销售总额做到3.25亿瑞士法郎，同比增加241%。将来，Phesgo或许能在一定程度上填补曲妥珠单抗和帕托珠单抗的销售业绩。

在一项名叫PHranceSCa的病人喜好实验也证实了，85%的病人更爱应用Phesgo，而非帕托珠或者曲妥珠单抗，身后最关键影响因素是临床用药的时间降低。

在Phesgo上品尝到的好处，也使罗式对皮下组织中药制剂自信心满。在Phesgo以后，罗式的下一款制剂更新商品皮内注射的PD-L1，也间距发售一步之遥。

8月2日，罗式的三期临床验证了皮内注射型PD-L1非劣于静脉输液的PD-L1替尼，后面罗式将向FDA申请皮内注射型PD-L1的发售。

针对罗式来讲，皮内注射PD-L1将希望是所属。在之前PD-1/PD-L1的较量中，和百时美施贵宝和默沙东对比，罗式的优点并不明显，现如今根据制剂里的调节，也许变成罗式竞争中的有利主力资金。

但是，在PD-L1皮内注射中药制剂之间的竞争一样猛烈，海外大医药企业阿斯利康、默沙东、百时美施贵宝、艾伯维、辉瑞都布局了PD-1单抗的皮内注射中药制剂。

针对罗式来讲，能否在PD-1行业反复Phesgo的取得成功还是个未知量。

技术与专利权之战，

中国游戏玩家谁可以首先突出重围？

在PD-1皮内注射中药制剂行业，中国游戏玩家步伐走很快。

康宁杰瑞、思路迪、先声药业三家联合开发的PD-L1替尼，于去年11月在国外获准发售，变成了全世界第一个上市的皮内注射型PD-L1替尼。

但是，目前我国产品研发皮内注射型PD-L1的医药企业其实不算多，据不完全统计，有且只有君实生物和江苏恒瑞医药俩家。

这也不出现意外，尽管皮内注射PD-1具有多种优越性，但不可忽略的现实是，皮内注射的PD-1的研发堡垒也更高。

替尼皮内注射中药制剂的药物递送就是一个难题。

皮内注射中药制剂药品必须从肌肤进入作用靶点，而肌肤构造繁琐由胶原、玻尿酸等生物大分子构成，这也就限制一次皮内注射的给剂量在2ml之内。

但与此同时，单抗药物的功效使用量比较大，通常是在100mg之上。这就导致，相比静脉输液皮内注射中药制剂药物的浓度值会更高。

浓度值提升促使分子结构中间间距比较小，蛋白中间的接触工作频率比较高，可能出现抗原集聚。这样不但会使得药物的功效降低，还会促使药品抗原性提升。

针对这一难题，罗式、强生公司、辉瑞等国外医药企业多采用重组人透明质酸酶PH20，这个酶可以临时溶解身体里的玻尿酸，使药品在皮下组织给药过程的快速分散化并被吸收。

可是，现阶段FDA获准的重组人透明质酸酶PH20有且只有一款，来源于Enhanze公司，而国内在这一领域游戏的玩家总数寥寥无几。在某种程度上而言，这也算是一个中国游戏玩家被受制于人的领域。

但是，除开提升卡脖子技术以外，也是有其他途径，把生物大分子“做小”。恩沃利单抗便是如此。

常规抗原由两根轻链 两根重链构成，恩沃利单抗仅由重链组成，这使得其含量降低了一半。恰好是构造上的改变，促使恩沃利抗原性比较低、含量比较小，能够被开发设计为皮内注射中药制剂。对于国内企业而言，这未尝不是一个借鉴的构思。

自然，皮内注射中药制剂的项目成本并不低，特别是目前设备早已获准上市的医药企业而言。从静脉输注中药制剂转换到皮内注射中药制剂，必须两种不同中药制剂开展头对头临床研究证实后面一种非劣于前面一种。既费时又耗的钱头对头临床研究，就已都将许多医药企业拦在了门口。

但是，机遇一直与风险都在。皮内注射中药制剂的制取难度系数更高一些，也就意味着堡垒越大。那样，能首先攻占皮下组织中药制剂行业游戏的玩家，从而将有着摆脱竞争的机会。